Neue Orale Antikoagulantien

 

 

Tab. 14.1 Übersicht: Synopsis der pharmakologischen Charakteristika neuer oraler Antikoagulanzien.

  Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Wirkmecha-
nismus
Selektive direkte Flla-Inhibition,
Ki 4,5 nM
Selektive direkte FXa-Inhibition,
Ki 0,4 nM
Selektive direkte FXa-Inhibition,
Ki 0,08 nM
Prodrug Dabigatran-
etexilat
nein nein
Orale Bioverfügbarkeit ∼6 % > 80 % ∼50 %
c (max) 0,5-2 h 2-4 h 1-3 h
Plasmaprotein- bindung 34-35 % 92-95 % ∼87 %
Verteilungs-volumen 60-70 Liter 50 Liter 21 Liter
Renale Elimination ∼85 % ∼33 % aktive Substanz ∼27 %
Halbwertszeit 12-14 h 5-13 h 8-15 h
Metabolismus (Leber) gering 66 % 25 %
P-gp Substrat ja ja ja
CYP3A4 Substrat nein ja ja

 

Quelle: klinikarzt 2012; 41 (S1): S. 11.

 

 

Rivaroxaban

Xarelto®, Filmtabl. à 10 mg.

Wirkmechanismus

  • Oraler, direkter, selektiver Faktor-Xa Inhibitor. Antikoagulationseffekt ohne Beteiligung von Antithrombin.
  • Pharmakokinetik: max. Plasmakonzentration nach 2–4 h. Einmal tgl. Applikation. mittlere HWZ 7–11 h. Orale Bioverfügbarkeit ca. 80 %, renale Elimination ca. 33 % (aktive Substanz). CYP3A4 und P-gp Substrat (Cave: Interaktionen! Nicht empfohlen ist die gemeinsame Gabe mit Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Dronedaron). 

Indikationen

  • Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (Rocket-AF-Studie).
  • Behandlung von TVT (tiefe Venenthrombose) und zur Prophylaxe nach TVT (Einstein-DVT-Studie).
  • Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach elektivem totalen Knie- und Hüftgelenksersatz.
     

Dosierung

  • Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern: 1 × 20 mg/d p. o.
  • Dosisanpassung bei Niereninsuff.: Kreatinin-Clearance 15–50 ml/Min.: 1 × 15 mg/d p. o.
  • Thrombembolieprophylaxe: 1 × 10 mg/d p. o.
  • Behandlung der TVT/Lungenembolie: 2 × 15 mg/d p. o. für 3 Wo., danach 1 × 20 mg/d, Dosisanpassung bei Niereninsuff.
  • Kein spezifisches Antidot vorhanden. Aufgrund kurzer Halbwertzeit ggf. zuwarten. Im Notfall  PPSB oder FFP i.v.
  • Kein Routinemonitoring notwendig. Im Bedarfsfall trotzdem über Anti-Xa Aktivität möglich, aber spezielle Kalibrierung notwendig.
  • Cave: In Abhängigkeit von den verwendeten Reagenzien Beeinflussung des Quick/INR Wertes möglich, die v.a. in den ersten Stunden nach Einnahme erheblich sein kann. Dabei korreliert der Quick/INR Wert nicht mit dem Blutungsrisiko!
     

Nebenwirkungen

Blutung. Anwendung bei Niereninsuffizienz mit Kreatininclearance < 15 ml/Min. nicht empfohlen.

Kontraindikation

Schwere Lebererkrankungen.

 

Abbildung 14-2
Abb. 14.2: Prädiktoren für Blutungen unter Rivaroxaban.
Quelle: Koscielny J, Westendorf JB, von Heymann C, Braun J, Klamroth R, Lindhoff-Last E, Tiede A, Michael Spannagl M. Hämostasemanagement unter Rivaroxaban bei Blutungen und akuten Notfällen. 2012 zur Publikation eingereicht.

 

Abbildung 14-3
Abb. 14.3: Allg. Algorithmus zum Blutungsmanagement unter Rivaroxaban.
Quelle: Koscielny J, Westendorf JB, von Heymann C, Braun J, Klamroth R, Lindhoff-Last E, Tiede A, Michael Spannagl M. Hämostasemanagement unter Rivaroxaban bei Blutungen und akuten Notfällen. 2012 zur Publikation eingereicht.

 

Rocket-AF-Studie

in dieser Studie wurden 24264 Patienten aus 45 Ländern mit Vorhofflimmern/-flattern eingeschlossen. Die Patienten erhielten entweder dosisangepasstes Warfarin oder Rivaroxaban. Bezöglich des primären Endpunktes (Schlaganfall oder systemische Embolie) war Rivaroxaban gleichwertig (2,4 % vs. 2,1 %. Größere Blutungen waren in beiden Gruppen gleich häufig, unter Rivaroxaban waren intrakranielle Blutungen etwas seltener (0,5 vs. 0,7 %), GIT-Blutungen waren etwas häufiger (3,2 vs. 2,2 % unter Warfarin. Unter Rivaroxaban traten weniger Herzinfarkte auf (1,9 vs. 2,2 %), die Gesamtmortalität war niedriger als in der Warfaringruppe (1,9 vs. 2,2 %). [PubMed 21830957]

 

Einstein-PE-Studie

Bei 4832 Patienten mit akuter symptomatischer Lungenembolie mit oder ohne tiefer Venenthrombose wurde Rivaroxaban 2 x 15 mg über 3 Wochen gefolgt von 20 mg 1 x tägl. p.o. verglichen mit Enoxaparin gefolgt von einem dosis-angepassten Vitamin K Antagonisten. Die Rate an erneuten symptomatischen Thrombembolien war in beiden Gruppen vergleichbar: 2,1 % vs. 1,8 %. Auch die Rate an Blutungen war vergleichbar (10,3 vs. 11,4 %), die Rate an schweren Blutungen war unter Rivaroxaban signifikant niedriger 1,1 vs. 2,2 %. [PubMed 22449293]

 

Einstein-DVT-Studie

Bei 3449 Patienten wurde randomisiert die Gabe von Rivaroxaban (2 x 15 mg tägl. p.o. über 3 Wochen, gefolgt von 1 x 20 mg p.o. tägl.) mit Enoxaparin gefolgt von Vitamin-K-Antagonisten. Die Ereignisrate (erneute Thrombembolie) trat unter Rivaroxaban seltener auf als unter dem kombinierten Regime (36 vs. 51 Ereignisse), die NW-Rate war in beiden Gruppen gleich. Darüberhinaus wurden Patienten nach 12 Monaten entweder mit Rivaroxaban oder mit Placebo weiterbehandelt. Hierdurch konnte die Ereignisrate von 42 in der Placebogruppe auf 8 gesenkt werden. [PubMed 21128814]

 

Atlas-Studie

15526 Patienten mit Akutem Koronarsyndrom erhielten neben der Plättchenaggregationshemmung entweder 2 x 2,5 - 5 mg Rivaroxaban oder Placebo über im Mittel 13 Monate. Endpunkt war eine Kombination aus Tod kardiovaskulärer Ursache, Herzinfarkt und Schlaganfall. Dieser Endpunkt konnte durch Rivaroxaban von 10,7 % auf 8,9 % reduziert werden. Darüberhinaus war unter 2 x 2,5 mg das Sterblichkeitsrisiko von 4,5 auif 2,9 % reduziert. Die Rate an Blutungen war unter Rivaroxaban erhöht, ebenso wie die Rate an intrakraniellen Blutungen, die Rate von tödlichen Blutungen war in beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. [PubMed 22077192]

 

 

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Dabigatran etexilate

Pradaxa®, Kps. à 75 mg, 110 mg, 150 mg.

Wirkmechanismus

Oraler, direkter, selektiver Thrombininhibitor. Prodrug. Enthält Weinsäure. Ausscheidung: Niere (ca. 80 %). Plasma-HWZ: 12–14 h. Max. Plasmakonzentration nach ca. 2 h. Zuverlässige orale Resorption, Bioverfügbarkeit ca. 6,5 %. Plasmaeiweißbindung 35 %. Kein Substrat der CYP3A4. Substrat der P-gp (daher Interaktionen mit P-gp Hemmstoffen wie z.B. Amiodaron, Verapamil, Clarithromycin).

Indikationen

  • Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern.
  • TVT-Prophylaxe bei elektivem Hüft- und Kniegelenksersatz. 

Dosierung

Standarddosis bei nicht valvulärem Vorhofflimmern 2 x 1 Tbl. a 150 mg. Bei Patienten > 80 J. 2 x 110 mg. Bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil 2 x 110 mg. Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz! Ein spezif. Antidot wird z.Zt. entwickelt. Im Notfall FFP oder PPSB. Dialyse möglich!

Primärprävention nach elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz: Standarddosis 1 x 220 mg. Am Tag der OP halbe Standarddosis, Beginn 1-4 h post-OP. Behandlungsdauer bei elektivem Hüftgelenksersatz 28-35 Tage, bei elektivem Kniegelenksersatz 10 Tage. Dosisreduktion auf 2 x 75 mg bei Patienten > 75 Jahre, Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (Crea-Clearance 30-50 ml/min, gleichzeitiger Gabe von Amiodaron, Verapamil und Chinidin.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Vor der Behandlung mit Dabigatran sollte bei allen Patienten die Nierenfunktion mittels Creatinin-Clearance bestimmt werden, um Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion von der Behandlung auszuschließen

  • Während der Behandlung sollte die Crea-Clearance überprüft werden:
  • in klinischen Situationen, in denen  mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion zu rechnen ist (z.B. Hypovolämie, Dehydratation, Komedikationen)
  • mind. 1 x jährlich bei Pat. > 75 J. oder bei eingeschränkter Nierenfunktion
     

Vor Beginn einer Dabigatranbehandlung und im Verlauf muß die Nierenfunktion kontrolliert werden!

Die Phase-III-Studienergebnisse zur »Behandlung der venösen Thromboembolien« (RE-COVER Studie) wurden veröffentlicht. Folgestudie abgeschlossen. Zulassung wird aber nicht vor 2012/2013 erwartet.

 

Tab. 14.2: Leitfaden für Beendigung von Dabigatran etexilate vor OP bei Pat., bei 1 o. 2-tägl. Verabreichung mit Standard- oder hohem Blutungs-Risiko.

Renal function (CLCR, ml/min [creatinine clearance]) Halbwertzeit (h) Zeitpunkt der Unterbrechung nach der letzten Dosis Dabigatran vor OP
Standard Blutungsrisiko Hohes Blutungsrisiko
> 80 13 (11-22) 24 h 2 d
> 50 bis ≤ 80 15 (12-34) 1-2 d 2-3 d
> 30 bis ≤ 50 18 (13-23) 2-3 d 4 d
≤ 30 27 (22-35) 2-5 d > 5 d

 

modifiziert nach: van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring M, Clemens A., et al.: Dabigatran etexilate - a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulantactivity. Thrombosis and Haemostasis 2010; 103: 1116-27   [Pubmed 20352166]

 

 

Nebenwirkungen

  • Blutungen. Patienten sollten den Pradaxa-Pass ständig bei sich tragen. KI gegen Lyse.
  • Gastrointestinale Beschwerden (evtl. durch die zur Steigerung der Bioverfügbarkeit eingesetzte Weinsäure). Unter Dabigatran mehr untere GI-Blutungen als unter Marcumar.
  • Aufgrund der vorwiegend renalen Elimination erhöhtes Blutungsrisiko bei mäßiger Niereninsuff. (bei schwerer Niereninsuff. KI)
  • Mittlerweile liegen Expertenempfehlungen zum Management akuter Blutungen unter Dabigatran vor: http://www.online-divi.de
  • Evtl. höhere Inzidenz von Myokardinfarkten als unter Marcumar.
     

Wechselwirkung

  • Gleichzeitige Einnahme von Protonenpumpenhemmern senkt die Bioverfügbarkeit um ca. 30 %.
  • Amiodaron erhöht den Plasmaspiegel. Trotzdem bislang keine Dosisreduktion empfohlen.
  • Verapamil sollte nach Möglichkeit abgesetzt werden. Bei gleichzeitiger Einnahme von Verapamil Dosisreduktion auf 2×/d 110 mg
  • Cave: da bei Einnahme ohne die Kapsel die orale Bioverfügbarkeit um 75 % steigen kann, darf die Kapsel nicht geöffnet werden.
     

Kontraindikation

Schwere Nierenfunktionseinschränkung (GFR < 30 %).

 

RE-LY Studie

In dieser Studie wurden 18113 Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern untersucht. Verglichen wurde Dabigatranetexilat 2 x 150 mg und Dabigatranetexilat 2 x 110 mg mit dosisangepasstem Warfarin. Unter Dabigatranetexilat 2 x 150 mg war die Rate von Schlaganfällen und systemischen Embolien signifikant erniedrigt (1,11 % vs. 1,71 %) und zeigte als einziges Antikoagulans in der RE-LY-Studie eine signifikant stärkere Reduktion von sowohl ischämischen als auch hämorrhagischen Schlaganfällen vs. Warfarin. Dabei führte Dabigatranetexilat (150 mg 2x/Tag) zu einer signifikanten Reduktion der vaskulären Mortalität. Die Rate schwerer Blutungen lag unter Warfarin bei 3,57 % und unter Dabigatran 150 mg 2x/Tag bei 3,32 %, bei Dabigatran 110 mg 2x/Tag bei 2,87 % (relatives Risiko 0,80 für Dabigatran 110 mg 2x/Tag). Unter der niedrigeren Dosis von 2 x 110 mg war die Schlaganfall-/Emboliereduktion zwar im Vergleich zu Warfarin nicht signifikant verbessert, dafür war die Rate schwerer Blutungen unter Dabigatran signifikant niedriger. Besonders bemerkenswert ist die Tatsache, dass unter beiden Dabigatrandosierungen intrakranielle Blutungen und hämorrhagische Schlaganfalle signifikant reduziert waren. Gastrointestinale Blutungen traten unter Dabigatranetexilat (150 mg 2x/Tag) mit 1,56 % vs. 1,07 % häufiger auf. Ca. 10 % der Pat. klagten über Dyspepsie. [PubMed 19717844].

 

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Apixaban

Eliquis®, Filmtabl. à 2,5 mg

Wirkmechanismus

  • Oraler, direkter, reversibler, selektiver Faktor-Xa-Hemmer. Indirekte Hemmung der durch Thrombin induzierten Thrombozytenaggregation
  • Pharmakokinetik: Bioverfügbarkeit ca. 50 %, max. Plasmakonzentration nach 1-3 h. 2 x tgl. Einnahme. Elimination zu 75 % biliär und zu 25 % renal. HWZ 8–14 h. CYP3A4 Substrat (Cave: Interaktionen).  Substrat der P-gp (daher Interaktionen mit P-gp Hemmstoffen wie z.B. Amiodaron, Verapamil, Clarithromycin).
    Keine Dosisanpassung bei Pat. > 75 Jahre und bei leichter Niereninsuff.
     

Indikationen

Zulassung in Deutschland für die VTE-Prophylaxe (VTE: venöse Thrombembolie) nach Hüft- und Kniegelenksersatz seit Mai 2011 (ADVANCE-2: Knie und ADVANCE-3: Hüfte-Studie).

Dosierung

  • 2 × 2,5 mg/d. Erstgabe bei Prophylaxe 12-24 h post-OP
  • Kein spezifisches Antidot. Im Notfall FFP oder PPSB.
  • Kein Routinemonitoring notwendig.
     

 

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© 2018 Prof. Dr. J. Braun