Plättchenaggregationshemmer

 

 

Acetylsalicylsäure (ASS)

Z.B. Aspisol: 1 Inj.-Fl. = 0,5 g in 5 ml Aqua dest. langsam i.v., auch i.m.; Aspirin: 1 Tabl. = 0,5 g, 0,3 g, 0,1 g, auch als Brause-/Kautabletten.

Wirkmechanismus

  • Benzoesäurederivat mit analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen (Anreicherung im entzündlichen Gewebe wegen schlechterer Löslichkeit bei saurem pH) Eigenschaften infolge Prostaglandinsynthesehemmung. Thrombozytenaggregationshemmende Wirkung durch Hemmung der thrombozytären Thromboxan-A2-Synthese.
  • Pharmakokinetik:
    • Orale Bioverfügbarkeit ca. 70 %, ASS wird bereits im Magen und in der Darmwand, besonders aber in der Leber und im Plasma mit einer HWZ von 15 Min. in die pharmakologisch aktive Salicylsäure überführt (Deacetylierung).
    • Salicylsäure: HWZ konzentrationsabhängig, nach einer üblichen Einmaldosis ca. 2,5 h, bei Intoxikationen bis zu 30 h, Verteilungsvolumen 0,17 l/kg, Plasmaproteinbindung konzentrationsabhängig 80 % (hohe Salicylatkonz.) bis 95 % (niedrige Salicylatkonz.), Elimination ca. 20 % unverändert renal (bei alkalischem Urin-pH bis 80 %), Rest in Leber weiter metabolisiert (Sättigungskinetik!) und an Glycin, Glukuron- und Schwefelsäure konjugiert. Wirkeintritt nach oraler Gabe in 20–30 Min.

     

Indikationen

  • Akute und chron. Schmerzzustände, Migräneattacke (analgetische Wirkung).
  • Fieber infektiös-entzündlicher Ursache (antipyretische Wirkung).
  • Akute und chron. Entzündungen, bes. rheumatische Erkrankungen (antiphlogistische Wirkung).
  • Prophylaxe zerebraler Durchblutungsstörungen und nach Myokardinfarkt (Thrombozytenaggregationshemmung).
  • Pericarditis epistenocardica.
     

Dosierung

  • Analgetische und antipyretische Wirkung. Einzeldosis: 0,5–1,0 g (p.o.; i.m.; i.v.), max. Tagesdosis: 3,0–5,0 g (p.o.; i.m.; i.v.).
  • Antiphlogistische Wirkung. Einzeldosis: 0,5–1,0 g, max. Tagesdosis: 5,0–6,0 g.
  • Thrombozytenaggregationshemmung. Einzeldosis: 0,1–0,5 g, max. Tagesdosis: 0,5 g.
     

Nebenwirkungen

Dosisabhängig:

  • GIT-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, erosive Gastritis, Ulkus.
  • Verminderte Harnsäureausscheidung (gleicher renaler Sekretionsmechanismus).
  • Transaminasenanstieg, Hepatitis besonders bei Pat. mit SLE oder anderen Kollagenosen.
  • Verlängerung der Blutungszeit.
  • Bronchokonstriktion und Auslösung von Asthmaanfällen bei prädisponierten Pat.
  • ZNS-Störungen (Ohrensausen, Benommenheit, Hyperventilation) als erste Symptome einer Salicylat-Intox.
     

Kontraindikationen

  • Ulcus duodeni oder ventriculi.
  • Hämorrhagische Diathese.
  • Salicylat-Hypersensibilität (ASS-induzierte Asthmaanfälle).
  • Kinder < 12 J (begünstigt die Auslösung des Reye-Syndroms).
  • 3. Trimenon der Schwangerschaft: Gefahr der Geburtsverzögerung, erhöhte Nachblutungsgefahr, beim Kind vorzeitiger Verschluss des Ductus Botalli möglich).
  • Antikoagulanzienther. (relative KI).
     

Wechselwirkung

  • Erhöhte Gefahr einer erosiven Gastritis oder Ulkusbildung bei gleichzeitiger Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika, Glukokortikoiden oder Alkohol.
  • Erhöhte Blutungsgefahr bei gleichzeitiger Ther. mit Antikoagulanzien (Phenprocoumon, Heparin oder Fibrinolytika (Streptokinase, Urokinase, rt-PA).
  • Verzögerte Ausscheidung von Penicillinen (gleicher renal-tubulärer Sekretionsmechanismus).
  • Verstärkung der Methotrexat-Toxizität (Hemmung der renalen Sekretion und Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung).
  • Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Insulin und Sulfonylharnstoffen.
  • Verminderte diuretische Wirkung von Furosemid und Spironolacton durch Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese.
     

Cave

  • In hohen Dosen besitzt ASS eine urikosurische (und keine harnsäureretinierende) Wirkung.
  • ASS 100 vor anderen nichtsteroidalen Antiphlogistika geben, sonst keine sichere Hemmung der Thrombozytenaggregation.

 

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Clopidogrel

z.B. Clopidogrel,  Iscover®, Plavix®, Tabl. à 75 mg. Als Kombinationspräparat mit ASS Duoplavin®

Wirkmechanismus

  • Irreversible Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation. Ist wie Ticlopidin ein Thienopyridin. Keine Wirkung auf Thromboxan und Prostaglandinsynthese. HWZ 7,7 h.
  • Pharmakologie: Resorptionsrate mind. 50 %. Clopidrogel ist ein Prodrug, aktiver Metabolit ist ein Thiolderivat. Metabolisation in der Leber. Ausscheidung der Metaboliten in Urin und Stuhl zu gleichen Teilen. Überdosierungsfälle zeigten keine NW, kein Antidot bekannt.
     

Indikationen

Sekundärprophylaxe von ischämischen Ereignissen bei KI für ASS (z.B. Ulkus) oder ungenügender Wirkung von ASS; bei der Restenose-Prophylaxe nach Stent-Implantation.

Dosierung

Einmalige Gabe von 1 × 75 mg/d, ggf. auch in Komb. mit ASS, ggf. loading dose 300–600 mg z.B. bei akutem Koronarsyndrom.

Nebenwirkungen

Allerg. Reaktionen, weniger Neutropenie als bei Ticlopidin (0,1 % vs. 1 %), Blutungskomplikationen geringer als nach ASS, TTP.

Kontraindikationen

Agranulozytose, Blutbildungsstörungen (auch in der Anamnese), Blutungsneigung.

Cave

  • BB-Kontrollen 1 ×/Wo. unter der Therapie.
  • Präop. 7 d vorher absetzen, wenn Hemmung der Thrombozytenfunktion nicht erwünscht ist.
  • In Schwangerschaft und Stillzeit nicht anwenden!

 

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Ticagrelor

Brilique®, Filmtabl. à 90 mg.

Wirkmechanismus

Cyclopentyltriazolopyrimidin: Selektiver und reversibler Adenosindiphosphat-Rezeptorantagonist am P2Y12ADP-Rezeptor; hemmt die ADP-vermittelte Thrombozytenaktivierung und -aggregation.

Indikationen

Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei akuten Koronarsyndrom (NSTEMI, STEMI), und zwar sowohl bei medikamentös behandelten Pat. als auch bei Pat., bei denen eine perkutane Koronarintervention (PCI) oder eine aortokoronare Bypass-Operation (CABG) durchgeführt wurde.

 

Bewertung

Ticagrelor zeigte im Vergleich zu Clopidogrel eine höhere Reduktion kardiovaskulärer Mortalität und von Herzinfarkten. Daher wird es in der aktuellen ESC-Leitlinie bei akutem Koronarsyndrom (DGK >>) vor Clopidogrel aufgeführt.

 

Dosierung

Anfangsdosis 180 mg, dann 90 mg 2×/d .p. o.

Nebenwirkungen

  • Häufig (≥ 1/100, < 1/10): Dyspnoe, Epistaxis, GI-Blutungen, subkutane oder dermale Blutungen, Hämatome, Blutungen an Einstichstelle.
  • Gelegentlich 1.000, < 1/100): intrakranielle Blutungen, Benommenheit, Kopfschmerzen, (intraokuläre, konjunktivale, retinale) Augenblutungen, Hämoptyse, Hämatemese, GI-Ulkusblutungen, hämorrhoidale Blutungen, Gastritis, orale Blutungen, Erbrechen, Durchfall, Bauschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, Hautausschlag, Juckreiz, Harnwegsblutungen, vaginale Blutungen, Blutungen nach Eingriffen.(≥ 1/1.000).
  • Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000): Hyperurikämie, Verwirrtheit, Parästhesien, Ohrenblutungen, Schwindel, retroperitoneale Blutungen, Konstipation, Hämarthose, Kreatininanstieg, traumatische Blutungen.
     

Wechselwirkung

  • Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Ritonavir, Atazanavir) kann zu erheblichem Anstieg der Ticagrelor-Konzentration führen und ist kontraindiziert.
  • Die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital) kann zur Verringerung der Ticragelor-Konzentration und -Wirksamkeit führen.
  • Die Anwendung der CYP3A4-Substrate Simvastatin oder Lovastatin kann zur Erhöhung derer Konzentration führen und Dosen > 40 mg werden nicht empfohlen.
     

Plato-Studie

Bei 18624 wurde Ticagrelor gegen Clopidogrelbei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder NSTEMI geprüft. Verglichen wurde eine Aufsättigungsdosis von 180 mg Ticagrelor gefolgt von 2 x 90 mg mit 300 mg Clopidogrel gefolgt von 1 x 75 mg. Der kombinierte primäre Endpunkt (kardiovaskuläre Todesfälle, Infarkt, Insult) trat unter Ticagrelor signifikant seltener auf als unter Clopidogrel: 9,8 vs. 11,7 %, NNT 53. Die Gesamtmortalität surde signifikant gesenkt: 4,5 vs. 5,9 %, NNT 71. [Wallentin et al N. Engl. J. Med. 2009; 361: 1045-57] NEJM

 

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Prasugrel

Efient®, Filmtabletten à 10 mg.

 

Wirkmechanismus

Prasugrel ist ein Prodrug. Sein aktiver Metabolit hemmt die ADP-vermittelte Thrombozytenaktivierung und -aggregation über die irreversible Bindung an den P2Y12-Rezeptor und wirkt damit wie Clopidogrel.

Indikationen

Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Pat. mit akutem Koronarsyndrom (NSTEMI, STEMI), und zwar sowohl bei medikamentös behandelten Pat. als auch bei Pat., bei denen eine perkutane Koronarintervention (PCI) oder eine aortokoronare Bypass-Operation (CABG) durchgeführt wurde.

Dosierung

1 × 10 mg/d p.o.

Nebenwirkungen

Im Vergleich zu Clopidogrel erhöhtes, z.T. lebensbedrohliches Blutungsrisiko; häufig Symptome der verringerten Thrombozytenfunktion wie Hämaturie, gastrointestinale Blutung, Hämatom, Epistaxis und Bluthusten.

 

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Tab. 13.1: P2Y12-Inhibitoren

  Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor
Klasse Thienopyridin Thienopyridin Thienopyridin
Reversibilität irreversibel irreversibel reversibel
Aktivierung Prodrug, durch Metabolisierung begrenzt Prodrug, nicht durch Metabolisierung begrenzt Aktiver Wirkstoff
Wirkeintritt (a) 2-4 Std. 30 Min. 30 Min.
Wirkdauer 3-10 Tage 5-10 Tage 3-4 Tage
Absetzen vor größerem operativen Eingriff 5 Tage 5 Tage 5 Tage
Plasma-Halbwertszeit 7-8 h 7,4 h 12 h
(a): 50 %ige Hemmung der Thrombozytenaggregation

Quelle: ESC-Guidelines zum Management des akuten Koronarsyndroms bei Pat. mit NSTEMI, Kap. 5.2. Thrombozytenhemmer, Okt. 2011.

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